Las inmunoterapias han supuesto toda revolución en el tratamiento del cáncer, al mejorar de forma considerable el pronóstico de muchos pacientes. Sin embargo, algunos tipos de cáncer, como el de mama, pueden estar rodeados por una barrera que dificulta en gran medida la penetración de fármacos, anticuerpos y células inmunitarias para destruir las células tumorales. Dicha barrera también limita el flujo sanguíneo que llega al tumor, lo que supone otro obstáculo añadido para acceder a este. Gracias a esta protección, el tumor cuenta con una gran ventaja para crecer, provocar metástasis y resistir al tratamiento.

Esta barrera consiste en una densa malla fibrosa (matriz extracelular) que está producida por los fibroblastos. Los fibroblastos son células que forman parte del tejido conjuntivo y desempeñan un papel fundamental en la secreción de proteínas como el colágeno y el ácido hialurónico. Por ello, poseen una función esencial en la integridad estructural de los tejidos del cuerpo humano. Sin embargo, estas células también tienen un lado negativo: están involucradas en el refuerzo de los tejidos que rodean a los tumores, como si fueran escudos.

Desde hace tiempo, se está investigando cómo modificar la función de los fibroblastos asociados al cáncer para que no intervengan en la creación de su barrera defensiva y así poder reforzar la eficacia de los tratamientos. Aunque se conocen fármacos que consiguen reprogramar a estas células, estos compuestos cuentan con la gran desventaja de que provocan efectos adversos a dosis relativamente bajas.

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De forma similar a las especies en la naturaleza, las células tumorales en el cuerpo humano también evolucionan a lo largo del tiempo. Estas células, con mutaciones genéticas diversas, están sometidas a una importante presión selectiva en el cuerpo humano. El microambiente que rodea al tumor, el sistema inmunitario y los diferentes tratamientos médicos son factores que influyen en la predominancia de unos clones celulares (poblaciones de células con la misma secuencia genética), con unas mutaciones específicas, sobre otros. De esta manera, la adaptación a los sistemas de defensa del organismo resulta clave para que un determinado clon tumoral sobreviva y se expanda.

Algunos tipos de cáncer se caracterizan por resistir al sistema inmunitario y a las inmunoterapias, mediante un proceso denominado inmunoedición: las interacciones entre las células tumorales y las células inmunitarias desencadenan la destrucción de gran parte de las células cancerosas, mientras que otras persisten, a menudo sin detectarse, y siguen proliferando y expandiéndose. Varios tipos de cáncer de mama resisten a las inmunoterapias mediante este mecanismo, sin que se conozcan muchos detalles al respecto. Recientemente, un equipo de investigadores australianos ha publicado información valiosa sobre cómo evolucionan las diferentes poblaciones de células cancerosas de mama en la revista Nature Communications.

El equipo usó una técnica denominada «código de barras de ADN» (en inglés, DNA barcoding). Emplearon esta herramienta para detectar secuencias de ADN características, como si fueran etiquetas que permiten distinguir y seguir a lo largo del tiempo distintos clones de células tumorales de mama en ratones con metástasis. El  seguimiento de dichas células tuvo lugar durante el proceso de inmunoedición al aplicar inmunoterapia anti-PD1 y anti-CTLA4. Estos tratamientos consisten en dos anticuerpos que bloquean proteínas con las que interaccionan las células tumorales a su favor para protegerse del sistema inmunitario. También analizaron los perfiles transcripcionales (el conjunto de ARN) de los distintos clones para averiguar mediante qué mecanismos podían resistir a las inmunoterapias.

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El cáncer es, en realidad, un conjunto de más de 200 enfermedades diferentes con un rasgo principal común: la proliferación descontrolada de las células. Las causas que llevan a que unas células previamente normales se conviertan en tumorales son múltiples y pueden ser genéticas o ambientales. Se estima que en torno a un 10 por ciento de los cánceres son hereditarios y en la mayoría de ellos no se conoce aún la alteración genética responsable ni tampoco los mecanismos celulares involucrados. Por tanto, el estudio de este tipo de tumores es esencial para comprender mejor la gran complejidad del cáncer y descubrir posibles dianas terapéuticas.

Hace unos días, investigadores españoles del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) hicieron públicos sus resultados sobre una nueva causa genética de predisposición al cáncer en la revista Science Advances. Los hallazgos se basan en un caso excepcional nunca antes identificado en humanos. Se trata de una paciente joven que ha sufrido doce tumores diferentes, cinco de ellos malignos, a lo largo de su vida, pero ha logrado sobrevivir a todos ellos.

Para averiguar la razón de esta elevada susceptibilidad al cáncer, los científicos tomaron una muestra de sangre y realizaron un estudio selectivo de los genes que se asocian con cáncer hereditario. Sin embargo, no detectaron ninguna alteración en ellos, por lo que decidieron secuenciar todo el genoma de cada célula sanguínea de la paciente y de su familia.

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El actual tratamiento antirretroviral contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha supuesto un antes y un después en la lucha contra el SIDA. Gracias a la combinación de tres fármacos, es posible suprimir la replicación del virus y conseguir cargas virales indetectables que permiten a las personas infectadas estar sanas y tener una esperanza de vida normal. Sin embargo, conseguir la supresión del VIH implica en casi todos los casos la administración de dichos medicamentos de por vida, que no están exentos de efectos adversos. Además, con el tiempo, el VIH puede generar resistencias a los antirretrovirales, lo que complica el tratamiento.

La gran capacidad que tiene el VIH para esconderse a largo plazo del sistema inmunitario, en regiones del cuerpo humano llamadas «reservorios», es la razón por la que el tratamiento debe ser crónico en casi todas las personas. Si se dejan de tomar los fármacos, el virus vuelve a multiplicarse y expandirse por el cuerpo humano desde los reservorios y ataca a los linfocitos (células defensivas), lo que provoca con el tiempo inmunodepresión.

Numerosas investigaciones a lo largo del mundo se han centrado en encontrar un tratamiento curativo: es decir, que consiga eliminar de forma definitiva al VIH del cuerpo humano, en lugar de mantenerlo a raya cada día mediante fármacos. Por ahora, los esfuerzos realizados durante décadas han sido infructuosos para conseguir este objetivo en la población general, aunque sí se ha conseguido en personas con características especiales.

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La inmunoterapia contra el cáncer ha supuesto toda una revolución frente a los cánceres de la sangre. Gracias a esta novedosa terapia, tumores que habrían causado la muerte hace una década son hoy curables. Sin embargo, el potencial de este tratamiento, que refuerza al sistema inmunitario para atacar de forma selectiva a células cancerosas, sigue siendo limitado para los tumores sólidos. Estas neoplasias son capaces de evadir la respuesta inmunitaria a través de múltiples mecanismos. Uno de los más destacados es la creación de un entorno inmunosupresor alrededor del tumor.

La proteína STING (acrónimo en inglés de «estimuladora de genes de interferón») ha recibido una gran atención científica en los últimos años como diana terapéutica para reforzar la destrucción de los tumores sólidos a manos del sistema inmunitario del paciente. Cuando esta molécula se activa, induce la síntesis de diversas citocinas que potencian la inflamación. Estas citocinas, a su vez, provocan múltiples efectos sobre diferentes células defensivas.

Múltiples ensayos clínicos han evaluado la utilidad de nuevos fármacos que activan a la proteína STING para provocar una respuesta inmunitaria innata que ataque a tumores sólidos y evite su efecto inmunosupresor. Sin embargo, hasta ahora, los resultados de estos estudios han sido decepcionantes: los tumores son resistentes a dichos fármacos por razones desconocidas. Una reciente investigación, cuyos resultados se publican en la revista Nature, aporta ahora datos valiosos sobre un mecanismo implicado en que las moléculas que activan a STING no lleguen a ser eficaces.

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